肿瘤药物研发是一场从实验室到临床的接力赛，而动物模型的选择，往往决定了这场接力能否顺利交接。
选错模型，可能让一个有潜力的候选药物在起点就被误判；选对模型，则能在正确的阶段回答正确的问题，大幅提升研发效率。
这篇文章，帮你理清不同阶段该用什么模型、用多少模型，以及为什么这样选。
肿瘤动物模型主要涵盖五大类型，每种模型都有其独特的应用场景和优劣势：
1.异位异种移植瘤模型
将肿瘤细胞系或组织外植体，通过皮下（sc）、腹腔（ip）、静脉（iv）、肌肉（im）等途径，移植到同基因或免疫缺陷的啮齿类宿主体内。
2.原位模型
将肿瘤组织外植体或已建立的肿瘤细胞系，植入肿瘤起源的对应器官或组织内，从而重现原发肿瘤生长、侵袭与播散所处的局部微环境，以及其中复杂的细胞间相互作用。
3.种系转基因与条件性转基因模型（GEMMs）
可对特定癌基因或抑癌基因的表达模式进行全身性调控，或实现组织、时间特异性的调控。
4.人源原发肿瘤移植瘤模型
可保留其来源原发肿瘤的基因型与表型特征。
5.多种致癌物诱导模型
可重现环境致癌物与促癌物作用下，肿瘤发生呈时间依赖性的多阶段进展过程。
临床前癌症模型共分为五类，各类模型在研发中的应用场景、核心优势、局限性存在显著差异，临床预测价值也随模型复杂度和生理学相关性逐级提升，是药物研发中不同阶段的关键工具，具体细节如下：
药物研发是从早期筛选到临床前验证的迭代式过程，模型的选择、使用数量与阶段直接取决于待解决的科学问题。
核心原则：从简单到复杂、从低生理相关性到高生理相关性。
根据研发阶段的核心目标选择单一或多种模型组合，避免孤立使用某一类模型。
核心目标
快速确定新化学实体的肿瘤PK/PD关系，评估其体外/体内抗肿瘤疗效与整体耐受性，完成初筛与汰选。
模型选择
首选异位肿瘤异种移植模型，可单独使用或构建多肿瘤细胞系的模型面板；若研究靶点与免疫相关，可同时在免疫缺陷/健全小鼠中构建模型，初步评估免疫对药物的影响。
使用数量
选择覆盖不同癌种、不同基因型的多种肿瘤细胞系构建模型，保证筛选的广谱性；每个新化学实体至少在3-5种相关模型中完成评估。
核心作用
快速淘汰无效化合物，筛选出具有潜在抗肿瘤活性的候选物，为后续研究奠定基础。
核心目标
优化先导化合物的药学性质，明确其剂量-效应关系、给药方案，研究药物对肿瘤侵袭、转移、血管生成的作用，初步评估药物的联合治疗潜力。
模型选择
以原位肿瘤模型为主，结合异位模型进行补充；若研究靶点与肿瘤-基质相互作用、免疫相关，优先选择免疫健全小鼠的同基因原位模型；若靶点为特定致癌驱动基因，可结合对应的GEMMs进行机制验证。
使用数量
选择1-2种与临床适应症最相关的原位模型，搭配2-3种异位模型进行剂量优化；联合治疗研究需在至少2种模型中验证，保证结果的可靠性。
核心作用
优化先导化合物的研发策略，明确其潜在的临床应用场景，为进入后期验证提供依据。
核心目标
全面评估候选药物的疗效、安全性、耐药机制，确定临床给药剂量/方案，探索联合治疗策略，鉴定肿瘤特异性生物标志物，为临床试验提供完整的转化药理学数据。
模型选择
以GEMMs和人源原发肿瘤移植瘤模型为核心，搭配致癌物诱导模型（若用于预防/早期干预）进行补充；原位模型可作为辅助，评估药物对转移瘤的疗效与生存获益。
使用数量
选择2-3种临床相关性高的GEMMs（覆盖不同基因型/癌种）和5-10种人源原发肿瘤移植瘤模型（匹配临床患者人群）；联合治疗研究需在多种模型中验证，确保方案的合理性。
核心作用
完成候选药物的临床前全面验证，为临床试验的设计（如患者入组标准、给药方案、生物标志物检测）提供直接依据，降低临床研发失败风险。
核心目标
验证候选药物的临床转化价值，优化临床试验方案，开展"共临床试验"，实现临床前研究与临床研究的实时迭代。
模型选择
首选人源原发肿瘤移植瘤模型和特定癌种的GEMMs，这两类模型是"小鼠体内临床试验"的核心工具；若药物用于肿瘤预防，可搭配致癌物诱导的多阶段模型。
使用数量
选择与临床试验入组人群高度匹配的人源原发肿瘤移植瘤模型面板（不少于10种），结合1-2种代表性GEMMs；实现临床方案与小鼠模型研究方案的同步，保证数据的可比性。
核心作用
提前预测候选药物的临床疗效与耐药人群，优化临床试验的入组标准和给药方案，提升临床试验的成功率，弥合临床前研究与临床研究的转化鸿沟。
1. 免疫相关靶点？尽早引入原位模型和GEMMs
若研究分子靶点/通路与肿瘤侵袭、转移、血管生成、免疫相关，需在研发中期尽早引入原位模型、GEMMs（免疫健全宿主），避免仅使用异位模型导致的结果偏差。
2. 上临床前必须过的一关
所有候选药物在进入临床试验前，必须在人源原发肿瘤移植瘤模型中完成验证，确保其临床相关性。
3. 不要依赖单一模型
单一模型无法全面反映人类癌症的异质性，后期研发阶段需采用多种模型组合，综合评估药物的疗效与安全性，避免孤立解读某一类模型的结果。
4. 样本量要够
模型的使用数量需根据研究的统计效力确定，核心研究（如疗效、耐药机制）需保证足够的模型数量，确保结果的可靠性。
5. 让模型服务于科学问题
模型选择的核心逻辑始终是：先想清楚要解决什么科学问题，再选择能回答这个问题的模型，而不是反过来。
结语
肿瘤动物模型的选择，本质上是在"效率"与"相关性"之间寻找平衡。
早期要快，后期要准。没有最好的模型，只有最适合当前阶段的模型组合。
希望这份指南，能为你的研发决策提供一份清晰的参考地图。
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