这几年从降糖，到减重，再到脂肪肝、心血管风险、代谢综合征，GLP-1 相关研究已经不只是“糖尿病药物”这么简单。

对科研课题和临床前药效评价来说，问题也随之而来：同样是 GLP-1 方向，到底该做肥胖模型，还是糖尿病模型？是选 DIO，还是 db/db？如果还想看脂肪肝或胰岛保护，又该怎么设计？

这篇文章我们从实验设计角度，把 GLP-1 相关研究中常用的肥胖/糖尿病动物模型讲清楚。

DIO，也就是高脂饮食诱导肥胖模型，是 GLP-1 减重方向最常用的动物模型之一。

常用造模方法：使用 6 周龄的 C57BL/6J 小鼠(一般使用雄性)，给予高脂饲料喂养一段时间，使动物出现体重增加、脂肪堆积、糖耐量受损和胰岛素抵抗。

这个模型适合回答几个问题：

① 给药后体重是否下降？

② 摄食量是否减少？

③ 脂肪组织重量是否降低？

④ 糖耐量和胰岛素敏感性是否改善？

⑤ 肝脏脂质沉积是否减轻？

DIO 模型的优势是更接近“饮食诱导的肥胖和代谢异常”，适合研究肥胖、减重、脂肪代谢和早期胰岛素抵抗。

但它也有部分限制：

①造模周期比较长，通常需要数周到数月。

②单纯 DIO 模型的血糖升高不一定很严重，如果项目重点是“强降糖”，只做 DIO 可能不够。

所以，DIO更适合 GLP-1 减重方向，不适合单独承担所有糖尿病药效评价任务。

db/db 小鼠是经典 2 型糖尿病模型，具有肥胖、高血糖、胰岛素抵抗等明显表型。

和 DIO 相比，db/db 的优势是表型更稳定，血糖升高更明显，造模等待时间更短，适合做降糖药效评价。

它适合观察：

① 空腹血糖；

② 随机血糖；

③ HbA1c；

④ OGTT；

⑤ 血清胰岛素；

⑥ 胰腺病理；

⑦ 胰岛素免疫组化；

⑧ 肝脏和脂肪组织代谢变化。

但 db/db 是遗传性肥胖/糖尿病模型，和普通人群中由饮食、环境、多基因因素共同造成的肥胖和 2 型糖尿病并不完全一样。

因此，如果项目要证明“药物能快速降低血糖”，db/db很合适；如果项目要证明“药物改善饮食诱导的肥胖和代谢异常”，DIO 更合适；如果想让证据链更完整，可以考虑 DIO + db/db 两类模型互相补充。

HFD+STZ 是另一类常见 2 型糖尿病模型。

造模思路：先用高脂饮食诱导胰岛素抵抗，再用低剂量 STZ 损伤部分胰岛 β 细胞，使动物出现更明显的高血糖状态。

这个模型适合 GLP-1 课题中关于胰岛功能和降糖作用的研究，例如：

① 药物是否降低血糖？

② 是否改善糖耐量？

③ 是否减轻胰岛素抵抗？

④ 是否保护胰岛结构？

⑤ 是否改善 β 细胞功能？

这个模型的关键点在于 STZ 剂量，如果 STZ 剂量太高，β 细胞破坏太严重，模型会更接近胰岛素缺乏状态。

所以HFD+STZ 模型要重点控制：

① STZ 剂量；

② 注射次数；

③ 造模后血糖筛选标准；

④ 给药起始时间；

⑤ 动物死亡率；

⑥ 胰岛剩余功能。

如果课题重点是“降糖 + 胰岛保护”，可以考虑HFD+STZ；如果课题重点是“减重 + 摄食调控”，通常更优先选择DIO 。

GLP-1 热度升高后，越来越多课题开始关注肥胖、糖尿病和脂肪肝/MASH 的交叉方向。

如果要评价脂肪肝/MASH 改善，建议关注：

① 肝脏重量；

② ALT、AST；

③ 肝脏 HE 染色；

④ Oil Red O 染色；

⑤ 炎症细胞浸润；

⑥ Masson 或 Sirius Red 观察纤维化；

⑦ 脂代谢、炎症、纤维化相关分子检测。

GLP-1 相关实验更完整的评价体系可以分成 4 层：

第一层：基础表型

① 体重；

② 摄食量；

③ 饮水量；

④ 空腹血糖；

⑤ 随机血糖；

⑥ 血脂；

⑦ ALT、AST。

第二层：糖代谢功能

① OGTT；

② ITT；

③ 空腹胰岛素；

④ HbA1c；

⑤ HOMA-IR。

第三层：组织病理

① 肝脏 HE；

② 肝脏 Oil Red O；

③ 脂肪组织 HE；

④ 胰腺 HE；

⑤ 胰岛素 IHC/IF；

⑥ 必要时增加 Masson 或 Sirius Red。

第四层：机制验证

① 胰岛素信号通路；

② GLP-1R 相关通路；

③ 脂肪生成和脂解相关分子；

④ 炎症因子；

⑤ 氧化应激指标；

⑥ 肝脏脂代谢和纤维化相关分子。

可以按照下面这个逻辑判断：